Behandlung von Hepatitis B: Was Sie wissen müssen.

Akute Hepatitis B "einfach" ist nicht behandelbar. Fulminante Hepatitis erfordert eine Transplantation. Das Ziel der Behandlung der chronischen Hepatitis B besteht darin, die Virusreplikation möglichst zu unterdrücken, bevor das Zirrhosestadium erreicht ist. Nur die replikative Phase verdient eine spezielle Therapie.

Der Zweck der Behandlung besteht darin, das Virus und damit die HBs ag zugunsten des Anti-HBs-Antikörpers zu beseitigen, jedoch selten erreicht. Wir versuchen also, die Virusvermehrung zu stoppen, um die Aktivität der chronischen Hepatitis zu reduzieren und den Übergang in die inaktive Trägerphase des Virus zu beschleunigen. Die Serokonversion HBe (Verschwinden von HBeAg und Auftreten von Anti-HBe-Antikörpern) ist ein wichtiges Kriterium, das jedoch manchmal zu spät auftritt. Es werden mehrere Medikamente eingesetzt.

Interferon

Die Wirkung von Interferon (IFN) ist zunächst antiviral, es hemmt die DNA des Virus und aktiviert die antiviralen Enzyme. Es ist auch immunmodulatorisch, es erhöht die Aktivität bestimmter Zellen des Immunsystems. Die antivirale Wirkung der Behandlung wird durch die Abnahme der Viruslast ab den ersten Wochen bestätigt. Die immunmodulatorische Wirkung selbst führt häufig zu einem Anstieg der Transaminasen (normalerweise nach 2-Monaten). Dies zeigt die Zunahme der Immunantwort und erhöht die Chance, das Virus zu eliminieren. In diesem Stadium kann es aufgrund der Eliminierung infizierter Leberzellen zu einem vorübergehenden Anstieg der Leberentzündung und der Nekrose kommen. Wenn die Behandlung wirkt, normalisieren sich die Transas nach einigen Monaten und der Zustand der Leber verbessert sich. Die Wirksamkeit wird durch die Negativierung von HBeAg und das Auftreten von Anti-HBe-Antikörpern bestätigt. Längerfristig wird manchmal eine vollständige Heilung erzielt, die durch die anschließende Serokonversion von HBsAg mit dem Auftreten des Anti-HBs-Antikörpers bestätigt wird. Sie kann durch eine längere Behandlung begünstigt werden. Die Behandlung ist während der Immunreaktion wirksamer. Das IFN verursacht dann eine Antwort in ungefähr 50% der Fälle. Andererseits ist die Behandlung in der Phase der Immuntoleranz nicht sehr effektiv. Im Gegensatz zu anderen verwendeten Medikamenten hat IFN den Vorteil, dass es über einen kurzen Zeitraum verabreicht wird, keine Resistenz verursacht und, wenn es wirksam ist, eine verlängerte Serokonversion bei 80 90% der Patienten induziert. Sein Hauptnachteil ist relativ zur Toleranz, die Nebenwirkungen sind wichtig. In 20% der Fälle muss die Dosis reduziert werden, in 5% der Fälle wird die Behandlung abgebrochen. Darüber hinaus ist IFN in einer Reihe von Fällen formal kontraindiziert (dekompensierte Zirrhose, psychiatrische Störungen usw.).

Bisher wurde nur Standard-IFN gegen chronische Hepatitis B angeboten, jetzt wird pegyliertes IFN bevorzugt. Einfacher zu verwenden, ist effektiver und erhöht die Wahrscheinlichkeit einer HBe-Serokonversion (37% mit IFN-Pegeln gegen 25% mit Standard-IFN).

Lamivudin

Lamivudin (Zeffix® oder Epivir® bei HIV-Koinfektion) ist das erste antivirale Mittel, das als Alternative zu IFN vorgeschlagen wurde. Es liegt in Form von Tabletten vor und hat gegenüber IFN mehrere Vorteile. Seine antivirale Wirkung ist schnell (Normalisierung von Transas, verringerte Aktivität von Hepatitis und Fibrose) und gute Verträglichkeit. Wenn jedoch die Behandlung abgebrochen wird, ist die Reaktivierung der Hepatitis in Abwesenheit einer HBe-Serokonversion nahezu konstant. Die Chancen einer HBe-Serokonversion sind gering: 20% nach einem Jahr. Wenn die Behandlung in der Hoffnung auf eine Serokonversion verlängert wird, ist das Risiko der Entwicklung resistenter Virusstämme, die mit einem Rückfall assoziiert sind, erhöht. Die Häufigkeit des Auftretens eines resistenten HBV beträgt nach einem Jahr 24%, nach 38-Jahren steigt er auf 2%, 50% nach 3-Jahren, 67% nach 4-Jahren.

Wenn das HBe-Antigen zugunsten des Anti-HBe-Antikörpers verschwindet, wird die 3-Behandlung mindestens 6-Monate fortgesetzt, um das Risiko einer Reaktivierung zu verringern. Ohne HBe-Serokonversion ist es ratsam, die Behandlung fortzusetzen, solange keine Virusresistenz vorliegt. Wenn ein Widerstand auftritt, kann auf Adefovir umgestellt werden, wobei sich die 3-Monate überschneiden.

Adefovir

Adefovirdipivoxil (Hepsera®) liegt in Form von Tabletten vor. Die HBe-Serokonversion mit Adefovirdipivoxil ist nur bei 12 unwirksam. In der Hälfte der Fälle bewirkt es eine Normalisierung der Transas und eine Verbesserung des Leberzustands und ist sehr gut verträglich. Es kann daher über lange Zeiträume verschrieben werden, da es wenig Widerstand verursacht. Nach einem Jahr Behandlung wurde keine resistente Mutante festgestellt. Nach 2-Jahren besteht nach drei Jahren in 6% der Fälle eine Resistenz: 11%. Nach fünf Jahren beträgt die Quote 28%. Es ist wirksam gegen Lamivudin-resistente Viren und kann daher als Ersatz für Lamivudin in resistenten mutierten Viren verwendet werden. Die Behandlungsdauer ist nicht eindeutig festgelegt. Im Falle einer HBe-Serokonversion wird empfohlen, die Behandlung während 3 während der 6-Monate fortzusetzen, um das Risiko einer Reaktivierung beim Stoppen zu reduzieren. Bei Fehlen einer HBe-Serokonversion oder bei HBeAg-negativer Hepatitis wird empfohlen, die Behandlung fortzusetzen, da im Falle eines Abbruchs ein Rückfall auftritt.

Entecavir

Entecavir (Baraclude®) ist bereits in den USA zugelassen und verfügt über eine europäische Marktzulassung. Es soll am Ende von 2006 auf den französischen Markt gebracht werden. Die Dosis beträgt eine Tablette pro Tag und die Verträglichkeit ist gut (fast keine Nebenwirkungen). Effizienter als Lamivudin oder Adefovir wirkt es sich in 90% der Fälle negativ auf die Viruslast aus. Die HBe-Serokonversion tritt jedoch nur in einer Minderheit der Fälle auf (und ausnahmsweise die HBs-Serokonversion), und die Behandlung muss verlängert werden. Wie Adefovir ist Entecavir gegen Lamivudin-resistente Hepatitis-B-Viren wirksam, sollte jedoch in einer höheren Dosis angewendet werden.

In welcher Phase soll die Behandlung beginnen?

Die Behandlung ist während der Zeit der Immunreaktion wirksamer (moderate Viruslast, hohe Transas und ausgeprägte Aktivitätsläsionen). Es ist somit gezeigt worden, dass, wenn eine Behandlung während einer Reaktivierungsperiode von chronischer Hepatitis B begonnen wird, die Wahrscheinlichkeit einer frühen Reaktion größer ist (im Durchschnitt 3,5-mal mehr) als wenn dies der Fall ist beginnt während einer langsamen Zeit. Ein frühes Ansprechen gilt als wichtiger Faktor für den langfristigen Erfolg einer Behandlung.

Der ideale Zeitpunkt für den Beginn einer Behandlung kann durch eine moderate Viruslast (weniger als 10 Millionen Kopien von HBV-DNA), eine Erhöhung von Transas (ALAT) über 100 und moderate oder schwere Fibrose (A2 oder A3) definiert werden.

Chronische Hepatitis B mit mutiertem Virus

Mit Standard-IFN empfehlen Experten, die mutierte Hepatitis B (HBeAg-negativ) länger als ein Jahr anstatt sechs Monate zu behandeln. Pegyliertes Interferon wurde für einen Zeitraum von einem Jahr nicht formal bewertet, daher ist dies der offizielle Bezugszeitraum. Bei anderen Medikamenten ändert sich der Gang nicht, wenn das HBe-Antigen zu Beginn der Behandlung positiv ist oder nicht. Bei Lamivudin, Adefovir oder Entecavir sind die Ergebnisse und Resistenzraten bei chronischer Hepatitis B mit positivem oder negativem HBe-Antigen identisch

Beständigkeit gegen Behandlung

Es ist sinnlos, eine Behandlung fortzusetzen, die ein mutiertes resistentes Virus erzeugt. Sie müssen Ihr Arzneimittel wechseln, da die Hepatitis wahrscheinlich rückfällig wird. Das Auftreten einer Virusresistenz wird durch die Zunahme eines 10-Faktors (1-Log) der Viruslast relativ zur niedrigsten während der Behandlung erhaltenen Viruslast definiert. Es wird angenommen, dass der Mutantenstamm dominant geworden ist und dass der Anteil der mit diesem Stamm infizierten Hepatozyten wichtig geworden ist. Widerstand kann insbesondere dann auftreten, wenn die Viruslast nachweisbar bleibt. Sehr selten, wenn die Viruslast nicht nachweisbar ist, denn wenn die Vermehrung des Virus blockiert wird, kann es nicht mutieren. Durch die Genotypisierung des Virus kann gesehen werden, dass die Resistenz auf dem Auftreten eines mutierten Virusstamms beruht. Diese Resistenz kann bereits vor dem Durchbruch des Virus nachgewiesen werden. Es gibt eine Latenzzeit von drei bis sechs Monaten, in der Mutantenstämme nachgewiesen werden können, während die Viruslast noch nicht gestiegen ist. Diese Informationen sind hilfreich, um die Replikation des resistenten Stamms zu kontrollieren und das Risiko einer Verschlimmerung der Hepatitis zu verhindern. Wenn eine Resistenz während der Behandlung mit Lamivudin und Adefovir nachgewiesen wird, überlappen sich die beiden Behandlungen mindestens drei Monate, während Adefovir wirksam ist. . Wenn die Krankheit jedoch schwerwiegend ist (mit F3- oder F4-Fibrose im Stadium), ist es ratsam, die duale Therapie auf unbestimmte Zeit fortzusetzen.

Entecavir ist auch wirksam gegen Lamivudin, aber es ist etwas weniger wirksam und sollte in höheren Dosen angewendet werden. Die Wirksamkeit bei Resistenz gegen Adefovir muss noch untersucht werden.

Neue Moleküle bald verfügbar

Zu den neuen Wirkstoffen, die evaluiert werden, gehören:

  • Emtricitabin (Emtriva®), das in der Nähe von Lamivudin liegt und auch bei der Behandlung von HIV-Infektionen wirksam ist, dessen Wirksamkeit jedoch nicht viel größer zu sein scheint als die von Lamivudin oder Adefovir;
  • Tenofovir (Viréad®), auch gegen HIV angewendet, in der Nähe von Adefovir, könnte wirksamer sein als das letztere, mit noch geringerer Resistenz;
  • Telbivudin, dessen erste Studien auf eine höhere Wirksamkeit als Lamivudin hinweisen, sei es in Bezug auf die Normalisierung der Transaminase oder die Verringerung der Viruslast; aktuelle Studien werden es ermöglichen, die Wirksamkeit und die Häufigkeit von Resistenzen genauer zu bestimmen;
  • Clévudin, das die Viruslast mit guter Toleranz zu verringern scheint, die Studien sind jedoch weniger fortgeschritten als für Telbivudin.

Selbst wenn diese in der Monotherapie verwendeten Virostatika nicht viel effizienter sind als derzeitige Behandlungen, wird ihre Verfügbarkeit die Entwicklung von Multi-Therapien ermöglichen, die für jeden Patienten geeignet sind, und das Auftreten von Resistenzen verhindern. Eine weitere Forschungslinie befasst sich nicht mit dem Kampf gegen Viren, sondern mit dem Ziel, die Entwicklung einer Leberfibrose zu stoppen (siehe den Artikel zu Antifibrosantien Jds No. 187).

Schließlich untersuchen die Forscher die Impfstofftherapie. Ziel ist es, bei Patienten mit chronischer Hepatitis B eine Immunreaktion auszulösen, indem sie gegen dieses Virus geimpft werden, das theoretisch entweder die natürliche Reaktion (und die Serokonversion) beschleunigen oder die Reaktion auf die Behandlung verbessern kann. Impfstofftherapie funktioniert nicht mit aktuellen Impfstoffen. "Supervaccins", speziell für diesen Zweck entwickelt, scheinen vielversprechender zu sein.

Koinfektion mit Hepatitis-C-Virus

Wenn beide Viren im Körper vorhanden sind, hat das Hepatitis-C-Virus meistens Vorrang vor Hepatitis B. Die Replikation des ersten Virus ist stark und die des zweiten Virussektors ist schwach. In diesem Fall wird die HBV / HCV-Koinfektion behandelt, wenn chronische Hepatitis C behandelt wird, indem pegyliertes Interferon mit einem anderen Arzneimittel, Ribavirin, kombiniert wird. Wir müssen jedoch wachsam sein und die Entwicklung der Hepatitis B überwachen. Die Beseitigung des Hepatitis-C-Virus ist paradoxerweise das Risiko, die Hepatitis-B-Krankheit zu enthemmen und somit die Hepatitis zu reaktivieren B. Selten tritt das Gegenteil auf und HBV dominiert bei starker Replikation, wohingegen HCV bei niedriger Replikation unauffällig bleibt. Die Koinfektion wird dann als Hepatitis B behandelt, wobei pegyliertes Interferon bevorzugt wird, da sie auch gegen das Hepatitis-C-Virus wirksam ist (was bei Lamivudin, Adefovir nicht der Fall ist) oder Entecavir).

Koinfektion mit HIV

Ungefähr 10% der HIV-Träger sind mit HBV infiziert. Mit der Einführung der Multidrug-Therapie gegen AIDS ist es vielen Menschen gelungen, ihre HIV-Infektion zu stabilisieren, während die Hepatitis weiter zunimmt. Viele koininfizierte Menschen sind durch HBV schwerer gefährdet als durch HIV. Die Behandlung von Hepatitis B kann bei koininfizierten Patienten durchgeführt werden, deren Immunstatus durch antiretrovirale Therapie erhalten bleibt. Für diejenigen, deren Immunsystem sehr depressiv ist, muss die antiretrovirale Behandlung von HIV zuvor einen Anstieg des CD4-Spiegels ermöglichen. Eine Interferonbehandlung ist möglich, jedoch weniger wirksam als bei Fehlen einer Koinfektion. Es können jedoch gute Ergebnisse erzielt werden, wobei die Hauptschwierigkeit darin besteht, das Gleichgewicht zwischen Toleranz und Effizienz zu finden.

Die HIV-Infektion erhöht sowohl das Progressionsrisiko zur HBV-Chronizität als auch die Virusreplikation B und die Häufigkeit der viralen B-Reaktivierung, die für einen Ausbruch von Hepatitis verantwortlich ist. Es beschleunigt die Entwicklung der Fibrose und erhöht die Mortalität. Die Einführung der antiretroviralen HIV-Therapie hat aufgrund der Wiederherstellung des Immunsystems zu einer schweren Reaktivierung geführt. Gleiches gilt für das Anhalten oder Ersetzen aktiver antiretroviraler Medikamente gegen HBV, einschließlich Lamivudin.

Die Indikation für die HBV-Therapie hängt von der Anwesenheit von HBsAg, HBeAg / HBeAg und HBV-Viruslast ab, die durch einen empfindlichen quantitativen Test ausgedrückt werden. Wenn eine antiretrovirale HIV-Therapie indiziert ist, sollte eine aktive Kombination gegen HBV, Lamivudin (Epivir®) oder Emtricitabin (Emtriva®) + Tenofovir (Viréad®) vorhanden sein. Bei Patienten, die bereits mit Lamivudin behandelt wurden und deren Virus gegen dieses Produkt resistent geworden ist, muss es durch Tenofovir ersetzt werden. Wenn eine antiretrovirale HIV-Therapie nicht erforderlich ist, hängt die Indikation der HBV-Therapie vom Zustand der Leber ab.

Es werden nur Patienten behandelt, deren Fibrosewert F2 ist. Wenn der Gehalt an CD4-Lymphozyten konserviert ist, kann diese Behandlung Interferon, pegyliertes Interferon oder Adefovir sein. Wenn die CD4-Lymphozytenzahl unter 500 liegt, sollte die Anti-HBV-Therapie eine Kombination aus Lamivudin oder Emtricitabin + Tenofovir sein. Das ANRS führt eine multizentrische Pilotstudie (ANRS HB 01 EMVIPEG) durch, in der die Wirksamkeit und Sicherheit einer additiven Behandlung mit pegyliertem IFN alpha-2a in Kombination mit Tenofovir und Emtricitabin bei der Behandlung von chronischer Hepatitis B untersucht werden HBe-Antigen bei HIV / HBV-Patienten.

Überwachung während der Behandlung

Um die Wirksamkeit der Behandlung zu überwachen, sind mehrere Indikatoren hilfreich. Zuerst müssen Sie die Transas zu Beginn der Behandlung jeden Monat, dann alle drei Monate dosieren. Die Messung der Viruslast ist genauer und kann alle drei Monate oder bei Zirrhose mehr durchgeführt werden. Wenn es sich um eine für ag-HBe positive chronische Hepatitis handelt, ist es wichtig, eine mögliche Serokonversion zu identifizieren. Daher ist es ratsam, nach diesem Antigen sowie nach dem Anti-HBe-Antikörper zu suchen, wenn die Virus-DNA zum zweiten Mal stark abgenommen hat, wenn sich die HBV-DNA und das HBe-Antigen befinden Negativ sollte die HBs-Serokonversion auf dieselbe Weise überwacht werden.

Die Überwachung der Nebenwirkungen betrifft hauptsächlich IFN: regelmäßige Blutuntersuchungen (NFS, TSH usw.). Schließlich führt das Auftreten einer Widerstandsdehnung zu einer weiteren Erhöhung der Viruslast. Nach Beendigung der Behandlung wird die Überwachung biologischer und virologischer Marker aufgrund des Risikos einer viralen Reaktivierung fortgesetzt.

Es gibt keine "richtige Antwort" auf die Behandlung von Hepatitis B, sondern verschiedene Arten von Reaktionen, die aufeinanderfolgenden Stadien entsprechen:

  • Mit der 1er-Zeit nimmt die Viruslast ab und sinkt hoffentlich unter dem Schwellenwert von 100 000-Kopien pro ml. Diese virologische Reaktion wird begleitet von einer Normalisierung der Transaminasen und einer Abnahme der Aktivität von Hepatitis oder sogar des Fibrosewertes. In diesem Stadium besteht das Risiko einer Reaktivierung weiter;
  • 2e-Zeit tritt Serokonversion HBe auf und das Risiko einer Reaktivierung wird gering. Diese Art der Reaktion wird normalerweise in Studien zur Bewertung der Wirksamkeit von Behandlungen berücksichtigt.
  • XnumXe-Zeiten kann die HBs ag negativ sein, was der Heilung der chronischen Hepatitis B ohne Reaktivierungsrisiko entspricht. Diese Art der Reaktion ist seltener, oft spät, nachdem die Behandlung abgebrochen wurde. Wie bei Hepatitis C deutet eine signifikante Abnahme der Viruslast gleich zu Beginn der Behandlung auf eine bessere nachfolgende Reaktion hin.

Quelle: